La asociación entre la función renal y mayor sangrado en pacientes ancianos con tratamiento con warfarina.

                   De 12.403 participantes, el 45% tenía un FGe <60 ml / min / 1,73 m (2). En total, 1.443 (11,6%) experimentaron un episodio de sangrado durante un seguimiento medio de (rango intercuartil: 1,0 a 3,8) 2,1 años. Durante los primeros 30 días de tratamiento con warfarina, las tasas no ajustadas y ajustadas de hemorragias graves fueron más altos en el FGe inferior (p para la tendencia <0,001 y 0,001, respectivamente). Las tasas de hemorragia ajustadas por 100 personas-año fueron 63,4 (95% intervalo de confianza del 24,9 a 161,6) en los participantes con FGe <15 ml / min / 1,73 m (2), en comparación con 6,1 (1,9 a 19,4) entre aquellos con FGe> 90 ml / min 1,73 m (2) (razón de tasas de incidencia ajustada de 10,3, 95% intervalo de confianza 2,3 a 45,5). Asociaciones similares se observaron a más de 30 días después de comenzar la warfarina, aunque la magnitud del aumento de las tasas a través de categorías TFGe se atenuó. En todas las categorías EGFR, las tasas ajustadas de hemorragia mayor fueron consistentemente más altos durante los primeros 30 días de tratamiento con warfarina en comparación con el resto de seguimiento. Los aumentos en las tasas de hemorragias se debieron en gran parte a hemorragia gastrointestinal (3,5 veces mayor en el FGe <15 ml / min / 1,73 m (2) en comparación con ≥ 90 ml / min / 1,73 m (2)). La hemorragia intracraneal no se incrementó con el empeoramiento de la función renal. * 1
    Un total de 5.292 pacientes (21,8%) fueron tratados con warfarina al alta, y 51.7% tienen a ERC manifiesta (FGe <60 ml / min / 1,73 m2 [FGe <60]). En comparación con el no uso de warfarina, la warfarina se asoció con un menor riesgo de la primera medida de resultado compuesta (n = 9.002 eventos) en cada estrato ERC para las tasas de eventos por cada 100 persona-años: eGFR> 60 tasa de eventos, 28,0 para la warfarina vs 36,1 por ninguna warfarina; razón de riesgo ajustada (HR), 0,73 (IC del 95%: 0,65 a 0,81); FGe> 30-60: tasa de eventos, 48,5 para la warfarina vs 63,8 por ninguna warfarina; HR, 0,73 (IC 95%, 0,66-0,80); FGe> 15-30: tasa de eventos, 84,3 para la warfarina vs 110,1 por ninguna warfarina; HR, (IC 95%, 0,70-1,02) 0,84; eGFR≤15: tasa de eventos, 83,2 para la warfarina vs 128,3 por ninguna warfarina; HR, 0,57 (IC 95%, 0,37-0,86). El riesgo de hemorragia (n = 1.202 eventos) no fue significativamente mayor en los pacientes tratados con warfarina en cualquier estrato de ERC para las tasas de eventos por cada 100 persona-años: eGFR> 60 tasa de eventos, 5.0 para la warfarina vs 4.8 por ninguna warfarina; HR, (IC 95%, 0,86-1,41) 1,10; eGFR rate> 30-60 evento, 6.8 para la warfarina vs 6.3 por ninguna warfarina; HR, (IC 95%, 0,81-1,33) 1,04; eGFR rate> 15-30 evento, 9.3 para la warfarina vs 10,4 por ninguna warfarina; HR, (IC 95%, 0,48-1,39) 0,82; tasa de eventos eGFR≤15, 9,1 para la warfarina vs 13,5 por ninguna warfarina; HR, 0,52 (IC 95%, 0,16-1,65). El uso de warfarina en cada estrato ERC se asocia con riesgos inferiores del resultado agregado (n = 9.592 eventos) para las tasas de eventos por cada 100 persona-años: eGFR> 60 tasa de eventos, 32,1 para la warfarina vs 40,0 por ninguna warfarina; HR, (IC del 95%, 0,69 hasta 0,84) 0,76; eGFR rate> 30-60 evento, 53,6 para la warfarina vs 69,0 por ninguna warfarina; HR, (IC del 95%, desde 0,68 hasta 0,82) 0,75; eGFR rate> 15-30 evento, 90,2 para la warfarina vs 117,7 por ninguna warfarina; HR, (IC del 95%, desde 0,68 hasta 0,99) 0,82; tasa de eventos eGFR≤15, 86,2 para la warfarina vs 138,2 por ninguna warfarina; HR, 0,55 (IC 95%, 0,37-0,83). * 2
     De los pacientes con FA no valvular (n = 154.259), se identificaron 11.128 pacientes (7,2%) con ERC no en fase terminal y 1728 (1,1%) que reciben TSR (terapia de sustitución renal). En todos los grupos de riesgo CHA₂DS₂-VASc, RRT se asoció de forma independiente con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular / tromboembolismo, desde un 5,5 veces mayor riesgo en pacientes con puntuación CHA₂DS₂-VASc = 0 y un 1,6 veces mayor riesgo en pacientes con CHA₂DS₂-VASc anotar ≥2. En los pacientes en TSR con puntuación CHA₂DS₂-VASc ≥2, warfarina se asoció con un menor riesgo de muerte por cualquier causa (hazard ratio [HR]: 0,85, 95% intervalo de confianza [IC]: 0,72 a 0,99). En no fase terminal los pacientes con ERC con CHA₂DS₂-VASc puntuación ≥2, la warfarina se asoció con un menor riesgo de un resultado compuesto de accidente cerebrovascular fatal / fatal hemorragia (HR: 0,71 IC del 95%: 0,57 a 0,88), un menor riesgo de muerte cardiovascular (HR: 0,80 IC 95%: 0,74-0,88), y un menor riesgo de muerte por cualquier causa (HR: 0,64 IC del 95%: 0,60 a 0,69). * 3
     De 132.372 pacientes incluidos en el análisis, 3.587 (2,7%) no tuvieron la etapa final de la enfermedad renal crónica y 901 (0,7%) requirieron terapia de reemplazo renal en el momento de la inclusión. En comparación con los pacientes que no tienen enfermedad renal, pacientes con linfoma no-etapa final de la enfermedad renal crónica tenían un mayor riesgo de accidente cerebrovascular o tromboembolismo sistémico (razón de riesgo, 1,49; 95% intervalo de confianza [IC]: 1,38 a 1,59; P < 0,001), al igual que aquellos que requieren terapia de reemplazo renal (razón de riesgo, 1,83; IC del 95%, 1,57-2,14; p <0,001); este riesgo se redujo significativamente en ambos grupos de pacientes con warfarina, pero no con la aspirina. El riesgo de sangrado también fue mayor entre los pacientes que tenían no la etapa final de la enfermedad renal crónica o terapia de reemplazo renal requerido y se incrementó aún más con la warfarina, aspirina, o ambos. * 4
Los resultados de tres años de hospitalización con hemorragia se expresaron como incidencia acumulada y la tasa de incidencia (número de eventos por 1.000 pacientes-año). Los resultados fueron estratificados por la edad del paciente (66 a 74, 75 a 84, ≥ 85), era (1998 a 2001, 2002 a 2005, 2006 a 2008) y la modalidad de diálisis. Entre aquellos con hemorragia, se examinaron las recetas de los medicamentos anti-trombóticos (warfarina, clopidogrel) en los 120 días anteriores. * 5

Conclusiones
La función renal reducida se asoció con un mayor riesgo de hemorragia grave en los adultos mayores con fibrilación auricular a partir de la warfarina; exceso de riesgo de FGe reducido fueron más pronunciados durante los primeros 30 días de tratamiento. Nuestros resultados apoyan la necesidad de una cuidadosa consideración del riesgo de hemorragia en relación con la función renal al evaluar la relación riesgo-beneficio del tratamiento con warfarina en pacientes con enfermedad renal crónica y la fibrilación auricular, sobre todo en los primeros 30 días de tratamiento. El tratamiento con warfarina se asoció con un riesgo menor de 1 año para el resultado combinado de muerte, infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular isquémico sin un mayor riesgo de hemorragias en pacientes con IAM consecutivos con fibrilación auricular. Esta asociación no se relaciona con la gravedad de la ERC concurrente. ERC se asocia con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular / tromboembolismo en los estratos de riesgo del accidente cerebrovascular en pacientes con FA. Pacientes con ERC de alto riesgo (CHA₂DS₂-VASc ≥2) con beneficio de AF en tratamiento con warfarina para la prevención del ictus. La enfermedad renal crónica se asoció con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular o tromboembolismo sistémico y sangrado en los pacientes con fibrilación auricular. El tratamiento con warfarina se asoció con un menor riesgo de accidente cerebrovascular o tromboembolismo sistémico en pacientes con enfermedad renal crónica, mientras que la warfarina y la aspirina se asociaron con un mayor riesgo de hemorragia. (Financiado por la Fundación Lundbeck.). Muchos pacientes de mayor edad que iniciaron diálisis crónica fueron hospitalizados con hemorragia y recibieron procedimientos relacionados durante los tres años siguientes. A pesar de una mayor edad y la comorbilidad en la última década esta incidencia no ha cambiado.

PALABRAS CLAVE: CHA (2) DS (2) -VASc puntuación; arritmia; fibrilación auricular; enfermedad renal crónica; tromboprofilaxis; warfarina

*1 The association between kidney function and major bleeding in older adults with atrial fibrillation starting warfarin treatment: population based observational study. Jun M¹, James MT², Manns BJ², Quinn RR², Ravani P², Tonelli M¹, Perkovic V³, Winkelmayer WC⁴, Ma Z¹, Hemmelgarn BR⁵; Alberta Kidney Disease Network. BMJ. 2015 Feb 3;350:h246. doi: 10.1136/bmj.h246. PMID:25647223 [PubMed - indexed for MEDLINE]

*2 Warfarin, kidney dysfunction, and outcomes following acute myocardial infarction in patients with atrial fibrillation. Carrero JJ¹, Evans M², Szummer K³, Spaak J⁴, Lindhagen L⁵, Edfors R³, Stenvinkel P², Jacobson SH⁴, Jernberg T³.JAMA. 2014 Mar 5;311(9):919-28. doi: 10.1001/jama.2014.1334. PMID: 24595776[PubMed - indexed for MEDLINE]

*3 Net clinical benefit of antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease: a nationwide observational cohort study. Bonde AN¹, Lip GY², Kamper AL³, Hansen PR¹, Lamberts M¹, Hommel K³, Hansen ML¹, Gislason GH⁴, Torp-Pedersen C⁵, Olesen JB⁶. J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 16;64(23):2471-82. doi: 10.1016/j.jacc.2014.09.051. PMID: 25500231[PubMed - indexed for MEDLINE]

*4 Stroke and bleeding in atrial fibrillation with chronic kidney disease. Olesen JB¹, Lip GY, Kamper AL, Hommel K, Køber L, Lane DA, Lindhardsen J, Gislason GH, Torp-Pedersen C. N Engl J Med. 2012 Aug 16;367(7):625-35. doi: 10.1056/NEJMoa1105594. PMID:22894575[PubMed - indexed for MEDLINE]

*5.The three-year incidence of major hemorrhage among older adults initiating chronic dialysis. Sood MM¹, Bota SE², McArthur E³, Kapral MK⁴, Tangri N⁵, Knoll G¹, Zimmerman D¹, Garg AX⁶. Can J Kidney Health Dis. 2014 Sep 2;1:21. doi: 10.1186/s40697-014-0021-x. eCollection 2014. PMID:25780611[PubMed] PMCID:PMC4349720

El uso de dabigatrán para la prevención de ictus isquémico en pacientes con fibrilación auricular

El uso de dabigatrán para la prevención de ictus isquémico en pacientes con fibrilación auricular

La fibrilación auricular (FA) es extremadamente de alta prevalencia tanto en Rusia como en el mundo. El ictus isquémico es una complicación grave de AF y a menudo resulta en una discapacidad o la muerte. Por lo tanto se da un papel importante para llevar a cabo la prevención primaria y secundaria del desarrollo de complicaciones tromboembólicas, que se realiza por medio de la administración de la terapia antitrombótica. Durante mucho tiempo la warfarina se ha utilizado para este propósito. Sin embargo el cumplimiento de los médicos para su prescripción sigue siendo insatisfactoria. Recientemente nuevos anticoagulantes orales (NOAC) se han elaborado. Entre ellos dabigatrán tiene mayor período de uso y ha sido recomendado como el fármaco de elección para los pacientes con FA no valvular. En la actualidad un amplio uso de dabigatrán está limitada por la falta de una comprensión clara de algunas cuestiones prácticas de la utilización de este medicamento. Objetivo de esta revisión - para analizar los datos disponibles sobre la eficacia y seguridad de dabigatrán, para estudiar las características especiales de su administración en diversas situaciones clínicas. * 1

La anticoagulation es importante en el tratamiento de los trastornos cardiovasculares; sin embargo, los anticoagulantes tradicionales, como las heparinas y los antagonistas de la vitamina K (AVK) tienen limitaciones, incluyendo la administración parenteral con el primero y la necesidad de control de la coagulación y la modificación de la dosis con el último. Tres anticoagulantes orales no AVK (ACO), el dabigatrán, rivaroxaban y apixaban, están disponibles para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular (FA) y pueden cambiar la práctica clínica. Este artículo revisa los conocimientos actuales e importantes preguntas sin respuesta sobre el uso de estos fármacos en pacientes con enfermedad cardiovascular. El dabigatrán es un inhibidor directo de la trombina por vía oral; rivaroxaban y apixaban son inhibidores orales directos del Factor Xa. Estos agentes tienen un rápido inicio y la compensación de la acción, farmacocinética más predecible y perfiles farmacodinámicos, y menos interacciones fármaco-fármaco que AVK, permitiendo el uso de dosis fijas. Para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular, los ACO no AVK eran o no inferior o superior a la warfarina con perfiles de hemorragia similares o mejoradas, en particular con respecto a la reducción de la hemorragia intracraneal. En los pacientes con SCA que reciben terapia antiplaquetaria dual, la adición de rivaroxaban redujo significativamente la tasa de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular sin aumentar la hemorragia fatal, pero dio lugar a mayores tasas de hemorragia mayor. Las reducciones de dosis con los no AVK-ACO son obligatorias en determinadas circunstancias, en los pacientes con FA, tales como insuficiencia renal moderada. Las contraindicaciones incluyen aclaramiento de creatinina <15 ml / min (<30 ml / min para dabigatrán en Europa y Canadá) y la insuficiencia hepática moderada o grave, pero los pacientes pueden ser la transición a otros anticoagulantes en su caso. No se sabe que no AVK/ OAC es óptimo para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular, aunque (pueden ser preferidos por ejemplo dabigatrán si un paciente está tomando una medicación concomitante que es un fuerte inhibidor del citocromo P450 3A4) los factores como compañeros de medicamentos y la función renal (rivaroxaban y apixaban dependen menos de la eliminación renal de dabigatrán) será importante para los pacientes individuales. La adición de rivaroxaban al tratamiento antiplaquetario para la prevención de eventos recurrentes en pacientes con SCA reciente está aprobado en Europa para los pacientes con mayor riesgo (con biomarcadores cardíacos elevados) y debe tener en cuenta el aumento del riesgo de hemorragia mayor. Aunque no se requiere monitorización de la coagulación, la comprensión de que los ensayos son apropiados para cada OAC no AVK, y cómo se ven afectados es importante. En una emergencia de sangrado, los agentes prohemostaticos no específicos se sugieren para invertir la acción de los no AVK/ ACO, pero se necesitan más datos clínicos. * 2
Entre los pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular / accidente isquémico transitorio y la experiencia previa con AVK, el cambio a dabigatrán se asoció con un aumento en tiempos / tasa de ataque isquémico transitorio para ambas dosis de dabigatrán en comparación con warfarina  continua (D110 hazard ratio [HR] 1,99; 95% intervalo de confianza [IC]: 1,42 a 2,78; D150 HR 2.34, IC 95%, 1,60-3,41). Entre los pacientes con ictus previos / ataque isquémico transitorio que eran nuevos titulares en dabigatrán o warfarina, la tasa de ictus / accidente isquémico transitorio para ambas dosis de dabigatrán fue similar o inferior a la warfarina (D110 HR 0,64; IC del 95%, 0,50 a 0,80; 0.92l D150 HR; IC 95%, 0,73-1,15) * 3.
La Warfarina y 2 dosis de dabigatrán-110 mg BID (D110) y 150 mg BID (D150)-fueron comparados en una población equilibrada de AVK-virgen (≤62 días de vida exposición AVK, con el 33% nunca ha recetado un AVK) y AVK pacientes -experimentados con fibrilación auricular (n = 18 113). Para los pacientes con AVK-virgenes y –experimentados la warfarina asignada, el tiempo en rango terapéutico (INR de 2,0 a 3,0) fue del 62% y 67%, respectivamente, y el 61% y el 66% para los que nunca y jamásse les había recetado un AVK. En los pacientes con AVK-virgenes, el accidente cerebrovascular y la embolia sistémica sus tasas fueron 1,57%, 1,07% y 1,69% anual para D110, D150, y de warfarina, respectivamente. D110 era similar a la warfarina (P = 0,65); D150 fue superior (P = 0,005). Frecuencias de hemorragia mayor fueron 3,11%, 3,34% y 3,57% anual, respectivamente. D110 y D150 fueron similares a la warfarina (P = 0,19 y P = 0,55). Las tasas de hemorragia intracraneal fueron 0,19%, 0,33% y 0,73% anual, respectivamente. D110 y D150 fueron inferiores a la warfarina (P <0,001 y P = 0,005). En los pacientes que experimentan-AVK, accidente cerebrovascular y embolia sistémica las tasas fueron 1,51%, 1,15% y 1,74% anual para D110, D150, y de warfarina, respectivamente. D110 era similar a la warfarina (P = 0,32); D150 fue superior (P = 0,007). Frecuencias de hemorragia mayor fueron 2,66%, 3,30% y 3,57% anual, respectivamente. D110 fue menor que la warfarina (P = 0,003); D150 fue similar (P = 0,41). Las tasas de hemorragia intracraneal fueron 0,26%, 0,32% y 0,79% anual, respectivamente. D110 y D150 fueron inferiores a la warfarina (P <0.001 para ambos). Los resultados fueron similares para los pacientes que nunca tomaron un AVK. * 4 Existe una alta prevalencia de la fibrilación auricular en los Estados Unidos, particularmente en la población de edad avanzada. Los pacientes con fibrilación auricular tienen un mayor riesgo de ictus y se recomienda el tratamiento anticoagulante. Sin embargo, muchos pacientes elegibles no están recibiendo la terapia debido a las limitaciones y preocupaciones relacionadas con el uso de la warfarina antagonista de la vitamina K, como el inicio de acción es lento, el metabolismo de los fármacos es variable, el riesgo de sangrado, y el requisito para el monitoreo. Los anticoagulantes orales noveles (NOACs) se han desarrollado y se pueden utilizar como una alternativa a la warfarina. Este artículo de revisión resume los datos de los ensayos clínicos actuales para la warfarina en comparación con el dabigatrán NOACs (inhibidor directo de la trombina) y rivaroxaban y apixaban (inhibidores del factor Xa). El dabigatrán (150 mg dos veces al día) demostró superioridad en la reducción de la tasa de ictus o embolia sistémica en comparación con la warfarina (1,53% vs 1,69%, p <0,001). El riesgo de hemorragias graves fue similar para dabigatrán y warfarina (3,32% anual vs 3,57% anual; P = 0,32). Rivaroxaban (20 mg una vez al día) demostró no inferioridad en la reducción de la tasa de ictus o embolia sistémica en comparación con la warfarina (2,1% vs 2,4%, p <0,001). No hubo diferencia significativa entre rivaroxaban y warfarina para el riesgo de hemorragia mayor y hemorragia non major clínicamente relevante (14,9% anual frente a un 14,5% al ​​año; P = 0,44). Apixaban (5 mg dos veces al día) demostró superioridad en comparación con warfarina en la prevención de accidente cerebrovascular o embolia sistémica (1,27% vs 1,60%; P = 0,01). Apixaban redujo significativamente la hemorragia mayor en comparación con la warfarina (2,13% anual vs 3,09% por año; p <0,001). En comparación con la warfarina, la mortalidad total fue numéricamente inferior para dabigatrán (p = 0,051) y similar para rivaroxaban (P = 0,15). El apixaban demostró tasas de mortalidad significativamente más bajos en comparación con la warfarina (3,52% vs 3,94%, p = 0,047). Los 3 NOACS - dabigatrán, rivaroxaban y apixaban - redujeron significativamente la hemorragia intracraneal en comparación con la warfarina. Nuevos anticoagulantes orales pueden ser una alternativa adecuada a la warfarina para diferentes poblaciones de pacientes debido a las interacciones mínimas de drogas, el riesgo de sangrado menor, y sin necesidad de supervisión. * 5

Conclusiones:
ACO no AVK proporcionan una eficacia similar o mejorado y, en la evidencia actual, la mejora de la seguridad. Ellos proporcionan una mayor comodidad, en comparación con anticoagulantes tradicionales para la prevención del ictus en pacientes con FA. El Rivaroxaban puede ser de beneficio para los pacientes de alto riesgo con SCA. La selección de la más adecuada no AVK OAC dependerá de factores individuales del paciente. En este estudio basado en registros, los pacientes que experimentaron con AVK-con antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio que cambiaron a la terapia de dabigatrán presentaron un mayor porcentaje de ictus en comparación con los pacientes que persisten con el tratamiento con warfarina. La exposición previa AVK no influye en los beneficios de dabigatrán en cualquiera de las dosis en comparación con la warfarina.

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*1 [The use of dabigatran for prevention of ischemic stroke in patiets with atrial fibrillation: special features of treatment in different clinical situations]. Kardiologiia. 2014;54(9):72-8.

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*3 Dabigatran and warfarin for secondary prevention of stroke in atrial fibrillation patients: a nationwide cohort study.Larsen TB¹, Rasmussen LH², Gorst-Rasmussen A³, Skjøth F³, Lane DA⁴, Lip GY⁵.Am J Med. 2014 Dec;127(12):1172-8.e5. doi: 10.1016/j.amjmed. 2014.07.023. Epub 2014 Sep 1. PMID: 25193361[PubMed - indexed for MEDLINE]

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*5 A review of oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Greenspon AJ¹.

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