La insulina exógena ha sido la estancia principal para el tratamiento de
tipo I de diabetes mellitus (DM) durante décadas. Esta experiencia exitosa
en el tratamiento de grave, hiperglucemia a veces, potencialmente mortal
en el tipo I DM llevó a la expansión de dicha utilización en el
tipo II de pacientes con DM avanzados. En este grupo de pacientes, la terapia con insulina
mejora el control metabólico, y puede preservar la función de las células ß
[1,2]. Sin embargo, el tratamiento con insulina también puede resultar en
efectos negativos sobre en otros parámetros metabólicos tales como la ganancia de peso
[3].
Un control glucémico adecuado a largo plazo en el tipo II DM resultaron en una
marcada reducción de las complicaciones finales de DM [4]. Sin embargo, esto es
impulsado principalmente por una reducción en las complicaciones microvasculares,
como retinopatía, nefropatía y neuropatía [4], mientras que la reducción de
complicaciones macrovasculares de con un tratamiento más intensivo
está menos establecido [5,6]. Pocos estudios han demostrado una
reducción significativa en eventos cardiovasculares (CV) y la mortalidad
[5,7], mientras que los estudios contemporáneos no encontraron diferencias en la tasa de
de eventos CV y ??las tasas de mortalidad más altas [6,8].
Sin embargo, el logro de los niveles de glucosa similares con diferente
fármacos pueden tener un efecto diverso sobre otros resultados importantes, tales
como eventos CV, todas las causas de mortalidad y las tasas de hipoglucemia. Por
ejemplo, cuando se compara con las sulfonilureas, los resultados de la terapia de la insulina
resulta en un mejor control metabólico a corto plazo [2], aunque resulta en un
mayor riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad por cualquier causa [9]. En contraste, la
metformina puede mejorar no sólo el control metabólico y la ganancia de peso
, sino que también reduce significativamente los eventos CV y ??mortalidad cuando
se compara con varias otras clases de anti-diabéticos [10]. Tomado
en conjunto sugiere esto que los objetivos de la glucosa pueden ser un imperfecto
marcador de pronóstico a largo plazo. Si bien el control de la glucosa puede ser una
objetivo aceptable para la prevención de las complicaciones microvasculares,
los médicos también pueden necesitar considerar otros aspectos del tratamiento
para mejorar la prevención de las complicaciones macrovasculares,
tales como eventos CV.
Los efectos de la terapia con insulina en sí en el pronóstico de tipo II
DM también ha estado en medio de un intenso debate [11,12].
Varios estudios observacionales sugieren que la terapia de insulina puede ser
asociado con un aumento de eventos cardiovasculares y la mortalidad [13,14], aunque hay un
sesgo significativo que no se puede excluir, como pacientes con más severa
DM y también son más propensos a recibir insulina. No obstante, otros
han demostrado que la terapia con insulina puede estar asociado con una
reducción de los eventos cardiovasculares, a pesar de un aumento en la incidencia de hipoglucemia
[7,15].
En el presente número de la aterosclerosis, Stoekenbroek et al [16]
han adoptado un enfoque diferente con el fin de dilucidar la controversia
de eventos de insulina y los ataques CV. Los autores realizaron un
estudio de casos control de individuos que requiere insulina después de una
tratamiento inicial con fármacos anti-diabéticos orales, utilizando la gran
cohorte de pacientes incluidos en la base de datos holandesa PHARMO. Debido a
la particular muestra de gran tamaño disponible en esta base de datos, la
autores fueron capaces de igualar las personas que fueron hospitalizadas con
un evento CV con controles de la misma edad, el género, tipo de antidiabéticos orales
drogas y la duración de la DM. Sus resultados sugieren que los eventos CV
están asociados significativamente con el uso de una mayor medida de
dosis de insulina. Los autores ajustaron aún más los resultados para otros
parámetros metabólicos, incluyendo los marcadores de control de la glucosa DM
(Hemoglobina A1c), y los principales hallazgos se mantuvieron esencialmente
sin cambios. Los autores concluyen que en los individuos con similares controles de
DM (medida por HbA1c), quienes requieren dosis más grandes de
insulina eran más propensos a desarrollar un evento CV durante el seguimiento
[17].
DOI del artículo original: http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2015.03.040.
* Autor para correspondencia. Centro de Investigación Clínica y Epidemiológica de la Universidad
El Hospital, Av. Lineu Prestes 2565, butant ~ a, S ~ ao Paulo, CEP 05508-000, Brasil.
Dirección de correo electrónico: msbittencourt@mail.harvard.edu (MS Bittencourt).
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Aterosclerosis
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http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2015.04.013
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Aterosclerosis 240 (2015) 400e401
demostrado una asociación significativa de la dosis de insulina y por todas las causas
la mortalidad, aunque no demostró una asociación significativa
con eventos CV [17].
Una de las principales conclusiones de este estudio es que a pesar del
control de la DM y similares, la tasa de eventos CV fue mayor en los individuos
que recibieron dosis más altas de insulina. Estos hallazgos apoyan la idea
que el control de la glucosa es de hecho un marcador imperfecto para el riesgo de
futuras complicaciones macrovasculares. Dado que los resultados permanecieron
significativos después del ajuste para el perfil lipídico, uno no puede inferir que
incluso estas medidas bioquímicas son estimadores del creciente
riesgo de estos individuos.
Otra explicación para estos resultados, según lo propuesto por
los autores, es un posible efecto directo de la terapia con insulina
que conduce a un mayor riesgo de eventos CV. Este concepto se deriva
de varios experimentos in vitro, aunque esto todavía no se han
traducido en datos clínicos inequívocos. En resumen, la insulina
receptor activa dos vías de señalización después de la unión de la insulina.
El primero, fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), es responsable
principalmente para modular la captación de glucosa, mientras que el segundo,
activada por mitógenos proteína quinasa (MAPK), es el principal responsable
para el otro la síntesis de proteínas y el crecimiento celular que puede conducir a la
intensa activación y aceleracion del proceso aterosclerótico [12].
En los individuos con resistencia a la insulina, se produce la resistencia real
principalmente en la vía PI3K. Por lo tanto, aunque dosis superior de la insulina es
necesaria para lograr efectos similares de reducción de la glucosa, la mayor
dosis de la insulina puede resultar en efecto más intenso sobre la
Vía MAPK, que conduce a un proceso aterosclerótico acelerado,
mayor riesgo de ruptura de la placa y un estado mas pro-trombótico. [12].
Curiosamente, estas dos explicaciones pueden ser complementarias.
Todavía no tenemos un marcador adecuado de control de DM para la
prevención de las complicaciones macrovasculares, ya que no puede ser plenamente
entendida únicamente por el control de la glucosa. Sin embargo, la vía PI3K / MAPK
vía equilibrio , un mecanismo fisiopatológico relacionado con el
grado de resistencia a la insulina, puede guiarnos en dónde buscar tales
marcadores. Uno puede especular los dos por separado, sin embargo, correlacionando los
objetivos pueden componer un control más exhaustivo de la enfermedad para el
DM tipo II en el futuro. , Medidas de control de glucosa en primer lugar, como
glucosa en ayunas y la HbA1c, pueden ser los mejores marcadores de futuras
complicaciones microvasculares. En segundo lugar, una medida del desequilibrio
entre las vías PI3K / MAPK y resistencia a la insulina puede ser un
mejor marcador de futuras complicaciones macrovasculares, incluyendo eventos CV.
Si bien puede ser necesaria la terapia de insulina para mejorar el control de la glucosa
y prevenir las complicaciones microvasculares, datos tales como el
presente estudio de Stoekenbroek et al [16] sugieren que puede ser
peligrosos para los individuos con una alta resistencia a la insulina y
desequilibrio entre las vías PI3K y MAPK. Por lo tanto, los médicos
se les insta a considerar no sólo el adecuado control de la glucosa, sino también todos
efectos potenciales de las drogas, incluyendo la prevención de las complicaciones micro y macrovasculares
, cada vez que un nuevo medicamento se considera para el
tratamiento de un paciente DM tipo II.
Revista: Atherosclerosis
Título: Insulin therapy in insulin resistance: Could it be part of a lethal pathway?
Autores: Bittencourt, M.S.; Hajjar, L.A.
Volumen: 240
Número: 2
Página desde: 400
Página hasta: 1
Fecha: 6/1/2015
